La obtención de células madre genéticamente idénticas a un adulto -el objetivo de la clonación terapéutica- no requiere clonar un embrión con el genoma del paciente. Tres laboratorios del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y las universidades de Harvard y California en Los Ángeles demuestran hoy, mediante elegantes experimentos con ratones, que las células de la piel adultas pueden dar marcha atrás en su proceso de desarrollo hasta recuperar su estado primigenio. Los cultivos resultantes son indistinguibles de las células madre de un embrión.

El artículo inaugura hoy una nueva revista científica dedicada por entero a la investigación con células madre: Cell Stem Cell, editada por el MIT como un nuevo spinoff de Cell, la publicación de referencia en biología molecular. El trabajo ha sido dirigido por Kathrin Plath (UCLA), Konrad Hochedlinger (Harvard) y Rudolf Jaenisch (MIT), uno de los más solventes especialistas del mundo en embriología humana.

Hasta ahora había dos tipos de células madre: embrionarias y adultas. Las primeras se obtienen de embriones de dos semanas -bien generados por fecundación in vitro, bien clonados a partir de cualquier célula de un adulto- y son capaces de convertirse en cualquier célula o tejido del cuerpo. Cuentan con la oposición del conservadurismo religioso, que considera que un embrión de dos semanas es una persona.

Las segundas están presentes en los órganos adultos (hígado, cerebro, músculo, grasa corporal), y son las preferidas por los sectores próximos a la Iglesia católica, pero son escasas, se propagan mal en cultivo y sólo son capaces de generar algunos tipos celulares. Los científicos trabajan en paralelo con ambos tipos de células -siempre que la legislación de su país lo permita- para poner a punto la obtención de células y tejidos que puedan resultar útiles para trasplantes

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Células iPS
Los investigadores norteamericanos han conseguido ahora un tercer tipo de células madre: las células iPS (por induced pluripotent stem cells, o células madre pluripotentes inducidas). No son células madre adultas, puesto que proceden de células vulgares de la piel (fibroblastos).

Y tampoco son células madre embrionarias, aunque los investigadores han demostrado que son indistinguibles de ellas: son capaces de diferenciarse (convertirse) en cualquier tipo celular, incluida la línea germinal que da lugar a los óvulos y los espermatozoides: una habilidad hasta ahora exclusiva de las células madre embrionarias.

"Nuestros resultados demuestran que la activación artificial de cuatro factores de transcripción es suficiente para reconvertir por completo el programa de desarrollo de los fibroblastos en otro programa muy similar al de las células madre embrionarias", dice Hochedlinger.

Los factores de transcripción son genes que regulan a otros genes. Como todas las células del cuerpo tienen el mismo genoma, el desarrollo se basa en la activación diferencial de ciertos genes en unas células u otras, y la clave son los factores de transcripción que están activos en cada zona (en cada futuro órgano o tejido).

Los cuatro factores de transcripción que han usado los investigadores -sus nombres son Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4- son capaces por sí solos de desbaratar el programa genético típico de las células diferenciadas (de la piel, en este caso) y devolverlo a sus orígenes pluripotentes, es decir, a una configuración genética que vuelve a ser capaz de convertirse en cualquier otra.

La clave de esta regresión al estado primordial son los mismos procesos epigenéticos que, durante el desarrollo normal, se ocupan de mantener la memoria del linaje celular, es decir, el estado de activación / inactivación característico de cada tipo de célula, y que debe preservarse cada vez que una célula se divide en dos células hijas.

Las células no archivan esa memoria de su linaje en la secuencia de ADN (el orden de las letras químicas A, T, C y G), sino en otras cosas que se pegan encima de ella: unos pequeños compuestos químicos (metilos), o ciertas proteínas (histonas). Por eso se dice que la memoria celular no es genética, sino epigenética (encima de los genes, literalmente).

Uno de los procesos epigenéticos más espectaculares es la inactivación de uno de los dos cromosomas X que experimentan las células femeninas (las masculinas sólo tienen un cromosoma X y no necesitan este mecanismo). Los investigadores han comprobado que, tal y como esperaban, sus células iPS femeninas reactivan el segundo cromosoma X.

Hallado un importante avance para el desarrollo de células madre a partir de tejido normal

El nuevo método de reprogramación celular se ha llevado a cabo en ratones .-Se trata de tres investigaciones publicadas esta semana
EUROPA PRESS - Madrid - 06/06/2007

Tres estudios publicados esta semana en las revistas Nature y Cell Stem Cell abren la posibilidad al desarrollo de células madre embrionarias, las células capaces de dar lugar a todos los tipos de células que existen en el organismo, a partir de tejidos normales del organismo. El nuevo método de reprogramación celular se ha llevado a cabo en ratones y los científicos advierten que, a pesar de las grandes posibilidades científicas que se abren, pasarán años hasta que los resultados del trabajo puedan ser replicados en células humanas.

En el trabajo publicado en la revista Cell Stem Cell, investigadores del Instituto de Biología y Medicina de las Células Madre de la Universidad de California en Los Ángeles han conseguido tomar células de tejido normal y convertirlas en células con las mismas propiedades de las células madre embrionarias.

Aplicaciones en la diabetes, leucemia y Parkinson

Los investigadores tomaron fibroblastos de ratón, células que se desarrollan en tejido conectivo, y les añadieron cuatro factores de transcripción que se unen a lugares especiales del ADN. Utilizando este proceso, fueron capaces de convertir los fibroblastos en células pluripotenciales que, en todos los aspectos evaluados, son idénticas a las células madre embrionarias.

Los autores del trabajo señalan que si estos resultados pueden replicarse en humanos sería posible tomar las células de la piel de un pacientes y reprogramarlas para convertirlas en células madre embrionarias. Estas células madre embrionarias podrían ser entonces forzadas a convertirse en varios tipos de células como células beta para tratar la diabetes, células hematopoyéticas para crear nuevos suministros sanguíneos para los pacientes de leucemia o células neuronales motoras para tratar la enfermedad de Parkinson.

El nuevo método podría sustituir a la técnica de transferencia nuclear de células somáticas que suele denominarse clonación terapéutica y que aún no se ha realizado con éxito en células humanas. Cuando los investigadores seleccionaron las células que expresaban en gran medida los genes Oct4 y Nanog, esenciales para proporcionar a las células madre embrionarias sus características únicas, dieron lugar a células reprogramadas con gran poder de pluripotencialidad.

La espera será larga

Estudios anteriores habían mostrado que los cuatro factores de transcripción utilizados, que regulan la expresión de genes y activan o silencian su expresión, podrían reprogramar células en células con algunas propiedades de pluripotencialidad, pero se diferenciaban de las células madre en que no podían convertirse en cualquier tipo de célula o apoyar el desarrollo de tejidos adultos.

Las células reprogramadas no son exactamente idénticas a las células madre embrionarias a nivel funcional pero tenían una estructura biológica idéntica. En el núcleo de la célula, el ADN se enrosca alrededor de las histonas que sirven como una especie de andamio par la compactación de la larga molécula de ADN. Las histonas no sólo empaquetan el ADN. Etiquetas químicas en las histonas determinan qué genes se expresan o se desactivan en el ADN. En las células reprogramadas, la localización de las etiquetas químicas junto a los cromosomas del ADN eran idénticas a las que se encontraban en las células madre embrionarias y muy diferentes a las que se encontraban en los fibroblastos antes de su reprogramación. La estructura de las células reprogramadas es muy similar a la de las células madre embrionarias.

Los investigadores están ahora trabajando para recrear la reprogramación celular en células humanas. Puede llevar años determinar si se pueden lograr los mismos resultados.

Los dos trabajos publicados en Nature, de la Universidad de Kyoto y el Instituto de Investigación Biomédica Whitehead y el Instituto Tecnológico de Massachusetts respectivamente, muestran también que los fibroblastos, un tipo de célula común en los tejidos conectivos, puede ser forzada a volver a un estado similar al de las células madre embrionarias mediante una alteración genética.

Óvulos de ratón fertilizados

Los científicos señalan que aunque el método revisado continúa necesitando algunos retoques, ofrece la posibilidad de realizar células madre embrionarias personalizadas para el tratamiento celular específico del paciente a partir de una simple biopsia de la piel. El método es menos controvertido que las alternativas actuales que suponen la destrucción de los embriones, por ello supera muchas de las objeciones éticas que rodean la investigación con células madre.

En otro estudio publicado también esta semana en la edición digital de la revista Nature, investigadores de la Universidad de Harvard en Cambridge (Estados Unidos) podrían haber conseguido una nueva fuente de células útiles para experimentos de transferencia nuclear e investigación con células madre. Los investigadores explican que hasta ahora la producción de animales clonados y líneas de células madre embrionarias se basaba en el uso de óvulos no fertilizados, el ADN es inyectado en el óvulo donado del que ha sido eliminado su núcleo. Sin embargo, el equipo de investigadores de Kevin Eggan, muestra en este trabajo que los óvulos fertilizados pueden ser también empleados, lo que sugiere que los procesos requeridos para la reprogramación genética persisten después de la fertilización. Los investigadores utilizaron óvulos de ratón recién fertilizados en los que la división celular se había detenido de forma temporal.

Los cromosomas de los óvulos fueron reemplazados con material genético tomado de células madre embrionarias de ratón, produciendo nueve animales clonados. De estos animales murieron siete por problemas respiratorios, uno murió de un defecto del desarrollo grave y el último fue rechazado por su madre adoptiva. Para observar si el método podría ser utilizado para derivar células madre embrionarias como las concebidas para las terapias de células madre adaptadas a los pacientes, los investigadores reemplazaron el material genético de óvulos de ratón fertilizados con el de células de la piel maduras de colas de ratón. Estos óvulos se dividieron para formar blastocitos y a partir de ellos los investigadores pudieron derivar células madre embrionarias. Los científicos fueron también capaces de utilizar cigotos defectuosos como recipientes para producir células madre embrionarias, lo que sugiere que los cigotos humanos defectuosos existentes de clínicas de reproducción asistida podrían ser utilizados de esta forma.